Znanstvenici otkrili "prekidač" u mozgu povezan s Alzheimerom

Tim koji vodi neurobiolog prof. dr. Hilmar Bading sa Sveučilišta u Heidelbergu identificirao je ključni molekularni proces koji potiče napredovanje Alzheimerove bolesti. U suradnji s istraživačima sa Sveučilišta Shandong (Kina), znanstvenici su na modelu miševa s Alzheimerovom bolešću pokazali da štetna interakcija proteina uzrokuje odumiranje moždanih stanica, što dovodi do kognitivnog pada. Otkrića upućuju na nove mogućnosti razvoja učinkovitijih terapija, javlja Science Daily.

Štetna interakcija uključuje dvije već ranije proučavane komponente: NMDA receptor i ionski kanal TRPM4. NMDA receptori imaju ključnu ulogu u komunikaciji između živčanih stanica i nalaze se na površini stanice, kako u sinapsama tako i izvan njih. Aktivira ih glutamat, važan neurotransmiter.

Kada NMDA receptori djeluju unutar sinapsi, podržavaju preživljavanje neurona i održavanje kognitivnih funkcija. Međutim, kada TRPM4 stupi u interakciju s NMDA receptorima izvan sinapsi, mijenja njihovo ponašanje na štetan način. Zajedno tvore ono što istraživači nazivaju „kompleksom smrti”, koji može oštetiti i uništiti živčane stanice, objašnjava Hilmar Bading, ravnatelj Instituta za neurobiologiju pri Interdisciplinarnom centru za neuroznanosti (IZN) Sveučilišta u Heidelbergu.

Eksperimentalni lijek prekida toksičnu vezu proteina

Studija je pokazala da se ovaj neurotoksični NMDAR/TRPM4 kompleks pojavljuje u znatno većim količinama kod miševa s Alzheimerovom bolešću nego kod zdravih jedinki. Kako bi ciljali ovaj mehanizam, istraživači su koristili spoj FP802, takozvani „TwinF inhibitor sučelja”, koji je ranije razvio tim prof. Badinga.

U pokusima na miševima FP802 je uspješno prekinuo interakciju između TRPM4 i NMDA receptora. Molekula se veže za „TwinF” sučelje na kojem se proteini povezuju, sprječavajući njihovu interakciju i učinkovito razdvajajući toksični kompleks.

Usporeno napredovanje bolesti i očuvano pamćenje

„Kod miševa s Alzheimerovom bolešću liječenih ovim spojem napredovanje bolesti bilo je znatno usporeno”, navodi dr. Jing Yan, bivša članica Badingova tima, danas u tvrtki FundaMental Pharma. Liječene životinje pokazale su znatno manje tipičnih staničnih oštećenja povezanih s Alzheimerovom bolešću, uključujući manji gubitak sinapsi te manje strukturnih i funkcionalnih oštećenja mitohondrija, energetskih centara stanice.

Važno je da su sposobnosti učenja i pamćenja u velikoj mjeri ostale očuvane. Istraživači su također uočili značajno smanjenje nakupljanja beta-amiloida u mozgu, jednog od glavnih obilježja Alzheimerove bolesti.

Nova terapijska strategija izvan amiloidne teorije

Prof. Bading naglašava da se ovaj pristup razlikuje od tradicionalnih strategija liječenja Alzheimerove bolesti. „Umjesto da ciljamo stvaranje ili uklanjanje amiloida iz mozga, blokiramo nizvodni stanični mehanizam — NMDAR/TRPM4 kompleks — koji može uzrokovati smrt živčanih stanica i, kroz povratnu petlju koja potiče bolest, dodatno potiče stvaranje amiloidnih naslaga”, objašnjava.

Ranija istraživanja pokazala su da FP802 ima i neuroprotektivne učinke u modelima amiotrofične lateralne skleroze (ALS), još jedne neurodegenerativne bolesti povezane s istom interakcijom proteina.

Potencijal u budućnosti i sljedeći koraci

Istraživači smatraju da bi ovaj inhibitor mogao predstavljati široko primjenjivu strategiju za usporavanje ili zaustavljanje neurodegenerativnih bolesti poput Alzheimerove i ALS-a. Međutim, prof. Bading upozorava da je klinička primjena još daleko. „Dosadašnji rezultati vrlo su obećavajući u pretkliničkom kontekstu, ali potrebni su opsežan farmakološki razvoj, toksikološka ispitivanja i kliničke studije kako bi se omogućila eventualna primjena kod ljudi”, kaže.

U tijeku su daljnji napori, u suradnji s tvrtkom FundaMental Pharma, kako bi se FP802 dodatno unaprijedio za potencijalnu terapijsku uporabu.

Financiranje i objava

Istraživanje su poduprli Njemačka zaklada za istraživanje, Europsko istraživačko vijeće, bivše Savezno ministarstvo obrazovanja i istraživanja, Nacionalna zaklada za prirodne znanosti Kine te kineska pokrajina Shandong. Rezultati su objavljeni u časopisu Molecular Psychiatry.